Ο νόμος των ορίων μπορεί να είναι η αιτία της υποτροπής σε περιστατικά καρκίνου με συμπαγείς όγκους. Η χειρουργική αφαίρεση ενός όγκου μπορεί να θεραπεύσει τον ασθενή, όμως αν παραμείνουν καρκινικά κύτταρα στα όρια του όγκου που αφαιρέθηκε, τότε ο όγκος πιθανότατα θα ξαναδημιουργηθεί. Ο καθαρισμός όλων των υπολειμματικών κυττάρων αποτελεί μεγάλη πρόκληση για τους χειρουργούς, επειδή συχνά δεν είναι ξεκάθαρο πού σταματά ο όγκος και πού αρχίζει ο υγιής ιστός.
Μια νέα θεραπεία από ερευνητές του Πανεπιστημίου της Πενσυλβανίας φαίνεται πως μπορεί να βοηθήσει. Σε μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Science Advances, οι ερευνητές κατέγραψαν την προσθήκη κυττάρων CAR-T σε ένα τζελ που έχει σχεδιαστεί για την πρόληψη της αιμορραγίας μετά την επέμβαση. Όπως διαπίστωσαν, το τζελ, το οποίο εφάρμοσαν στις χειρουργικές τομές 20 ποντικιών αμέσως μετά την αφαίρεση όγκων που ήταν δύσκολο να θεραπευθούν, απέτρεψε την υποτροπή στα 19 από αυτά, χωρίς να εμποδίσει την επούλωση της τομής του χειρουργείου. Τώρα, η θεραπεία αναμένεται να δοκιμαστεί και στους ανθρώπους.
«Τα κύτταρα CAR-T είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικά στον «καθαρισμό» των υπολειμμάτων του όγκου μετά από ατελή εκτομή σε διάφορα προκλινικά μοντέλα», δήλωσε ο Καρλ Τζουν πρώτος συγγραφέας και διευθυντής του Κέντρου Κυτταρικών Ανοσοθεραπειών στην ιατρική σχολή του Penn’s Perelman.
Πειράματα σε ποντίκια
Το εργαστήριο του Τζουν στήριξε τη δουλειά του σε προηγούμενη μελέτη από ερευνητές του Πανεπιστημίου Βόρειας Καρολίνας, σε ποντίκια με γλοιοβλάστωμα. Οι ερευνητές είχαν γεμίσει τα σημεία τομής μετά το χειρουργείο, με ένα πορώδες τζελ που ονομάζεται ινώδες, και το οποίο δημιουργείται από μια πρωτεΐνη που παράγεται από το ήπαρ. Σε αυτό το τζελ πρόσθεσαν κύτταρα CAR-T, με την ελπίδα ότι τα CAR-T θα καθαρίσουν τα καρκινικά κύτταρα που είχαν απομείνει μετά την επέμβαση. Σε αυτή τη μελέτη, τα 9 από τα 14 ποντίκια παρέμειναν χωρίς όγκο 94 ημέρες μετά τη επέμβαση, ενώ μόνο 2 από άλλα 10 ποντίκια που πήραν μόνο κύτταρα CAR-T έμειναν χωρίς όγκους το αντίστοιχο διάστημα.
Σε αντίθεση με τους ερευνητές της μελέτης του UNC, οι επιστήμονες του Penn δεν έφτιαξαν το δικό τους τζελ. Αντ’ αυτού, στράφηκαν σε ένα υλικό που «σφραγίζει» τον ινώδη ιστό μετά το χειρουργείο και ελέγχει την αιμορραγία σε δυσπρόσιτες περιοχές. Αναμειγνύοντας το υλικό αυτό με τα κύτταρα CAR-T, καθόρισαν τις συγκεντρώσεις των δύο στοιχείων, έτσι ώστε τα CAR-T να μην μεταναστεύουν πολύ μακριά από την περιοχή και να εξακολουθούν να κυκλοφορούν στον ιστό γύρω από τον όγκο.
Καθώς το τζελ είχε ήδη μελετηθεί στο γλοιοβλάστωμα, το εργαστήριο του Τζουν αποφάσισε να το δοκιμάσει σε μοντέλα με τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού και καρκίνο του παγκρεατικού πόρου, που είναι ο πιο συνήθης τύπος καρκίνου του παγκρέατος.
Και οι δύο αυτές μορφές καρκίνου είναι δύσκολο να θεραπευτούν.
Οι όγκοι του παγκρέατος αναπτύσσονται ξανά στο 25% των ασθενών που τους αφαιρούν και η υποτροπή του καρκίνου είναι συχνή σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση κατά την οποία δεν αφαιρείται όλο το στήθος.
Οι ερευνητές κατασκεύασαν τα CAR-T κύτταρα τους για να στοχεύσουν τη μεσοθηλίνη, μια πρωτεΐνη που εμφανίζεται στην επιφάνεια των κυττάρων στους δύο τύπους όγκων καθώς και σε άλλους τύπους αδενοκαρκινώματος. Τα κύτταρα CAR-T μεσοθηλίνης χρησιμοποιούνται συχνά στη θεραπεία με CAR-T σε ανθρώπους, επομένως οι ερευνητές είχαν ήδη δεδομένα σχετικά με τη δοσολογία και την ασφάλεια, σύμφωνα με τον Τζουν.
Για τη χειρουργική επέμβαση, οι ερευνητές χώρισαν τα ποντίκια σε ομάδες ανάλογα με το μέγεθος και τον τύπο του καρκίνου τους. Στη συνέχεια αφαίρεσαν χειρουργικά περίπου το 75% του κάθε όγκου ποντικιού, αφήνοντας ως υπόλειμμα το άλλο 25%. Μάλιστα φρόντισαν ο όγκος που απομένει, να είναι προσκολλημένος στο δέρμα και να αιματώνεται, προσθέτοντας επιπλέον εμπόδια που θα έπρεπε να ξεπεραστούν από τη νέα θεραπεία.
Παρατήρηση 90 ημερών
Μόλις αφαιρέθηκαν οι όγκοι, οι επιστήμονες κάλυψαν τα χειρουργικά τραύματα των ποντικών με το τζελ που περιείχε κύτταρα CAR-T ή μόνο με κύτταρα CAR-T και άφησαν μερικά ποντίκια μόνο με χειρουργική επέμβαση. Στο τέλος της περιόδου παρατήρησης που κράτησε 90 ημέρες, σχεδόν όλα τα ποντίκια που έλαβαν τη θεραπεία με τζελ CAR-T ήταν ακόμα ζωντανά, μόλις το 25% των ποντικιών που έλαβαν μόνο κύτταρα CAR-T και κανένα από αυτά που είχαν κάνει μόνο το χειρουργείο.
Το τζελ κυττάρων CAR-T δεν ήταν απλά αποτελεσματικό. Ήταν αποτελεσματικό και μάλιστα χωρίς σημαντικές παρενέργειες. Οι ερευνητές ανησυχούσαν ότι η φλεγμονή που προκαλείται από τα κύτταρα CAR-T σε συνδυασμό με τη βλάβη των ιστών θα οδηγούσε σε μια πληγή που δεν επουλώνεται, ιδίως γιατί ο μηχανισμός με τον οποίο λειτουργούν τα κύτταρα CAR-T δεν είναι πλήρως κατανοητός. Όμως οι πληγές επουλώθηκαν χωρίς προβλήματα, διαπίστωσε η μελέτη.
Επιπλέον, εκτός από μια σύντομη περίοδο απώλειας βάρους που υποχώρησε από μόνη της στη διάρκεια της μελέτης, τα ποντίκια δεν παρουσίασαν συστηματικές παρενέργειες όπως αυτές που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που παίρνουν θεραπεία CAR-T ενδοφλεβίως. Η ανάλυση έδειξε ότι η τοπική χορήγηση περιορίζει το εύρος της μετανάστευσης των CAR-T, τα οποία παρέμειναν στο σημείο που ενδιέφερε τους ερευνητές, ενώ επίσης αναμένεται να μειώσει τον κίνδυνο της τοξικότητας, εκτιμούν οι ίδιοι.
Η πρώτη κλινική μελέτη του τζελ στα υπολειμματικά καρκινικά κύτταρα, η οποία σχεδιάζεται ήδη, θα αφορά τοπικά προχωρημένο καρκίνο του μαστού.
