Νέας γενιάς αντιβιοτικά στη μάχη κατά των ανθεκτικών μικροβίων

Σχεδόν 100 νέοι αντιμικροβιακοί παράγοντες βρίσκονται υπό έρευνα, με τους 57 να αποτελούν παραδοσιακά φάρμακα και τα υπόλοιπα 40, μη παραδοσιακά. Ήδη τέσσερα από τα υπό μελέτη νέα φάρμακα βρίσκονται σε στάδιο αίτησης κυκλοφορίας, με το ένα φάρμακο να μην συγκαταλέγεται στα παραδοσιακά φάρμακα.

Στα μη παραδοσιακά φάρμακα υπό έρευνα, περιλαμβάνονται οι βακτηριοφάγοι, φάρμακα που αλλάζουν το μικροβίωμα και ένζυμα, ενώ στα παραδοσιακά αντιβιοτικά, αλλάζει η οδός χορήγησης, από ενδοφλέβια ή σε χάπι, σε χορήγηση με εισπνοή, μέσω των αρθρώσεων ή μέσω του ουροποιητικού συστήματος.

Τα παραπάνω επισημαίνονται στη νεότερη έκθεση του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας για τους αντιβακτηριακούς παράγοντες (αντιβιοτικά) υπό κλινική και προκλινική ανάπτυξη για το 2023, σημειώνοντας ιδιαίτερα ότι υπάρχει ανισότητα στη διάθεση αντιμικροβιακών φαρμάκων για τα παιδιά.

Από το 2017, έχουν εγκριθεί 16 νέα αντιβιοτικά, όμως μόνο ένα, από το 2022 μέχρι σήμερα

Σύμφωνα με την έκθεση, από τα 57 παραδοσιακά αντιβακτηριακά, 12 μπήκαν σε κλινικές μελέτες από το 2022, ενώ τρία πιθανότατα διακόπηκαν. Επίσης, τα 32 (56%) στοχεύουν τα βακτήρια προτεραιότητας του ΠΟΥ και τα 19 (33%) κατά του ανθεκτικού μικροβίου της φυματίωσης M. tuberculosis. Άλλα πέντε (9%) στοχεύουν το κλωστηρίδιο το δύσκολο (C. Difficile) και ένα (2%) το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού.

Κλασσικά αντιβιοτικά

Από τα 32 παραδοσιακά αντιβιοτικά κατά των βακτηρίων προτεραιότητας του ΠΟΥ, πλην της φυματίωσης:

• Τα 12 πληρούν τουλάχιστον ένα από τα κριτήρια καινοτομίας του ΠΟΥ. Ωστόσο, από αυτά, μόνο τα 4 είναι δραστικά σε ένα τουλάχιστον παθογόνο μικρόβιο που ο ΠΟΥ έχει χαρακτηρίσει ως «κρίσιμο». Έξι καινοτόμα αντιβιοτικά είναι δραστικά έναντι παθογόνων υψηλής και μέσης προτεραιότητας, με δύο από αυτά να είναι δραστικά στην ψευδομονάδα που είναι ανθεκτική στην καρβαπενέμη.
• Αρκετοί νέοι αντιβακτηριδιακοί παράγοντες έχουν ανεπαρκή στοιχεία δραστικότητας και αξιολογούνται ως πιθανώς δραστικοί έναντι των κρίσιμων παθογόνων
• Το 47% των παραδοσιακών αντιβιοτικών (15/32) είναι συνδυασμοί αναστολέων β-λακτάμης ή β-λακτάμης/β-λακταμάσης (β-λακτάμη/BLI) με σημαντικό κενό δράσης έναντι των παραγωγών μεταλλο-β-λακταμάσης (MBL).

Καινοτομία

Η ανάλυση των 19 αντιβιοτικών που αναπτύχθηκαν κατά του ανθεκτικού μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης, διαπίστωσε ότι 10 (53%) αξιολογήθηκαν ως καινοτόμα σύμφωνα με τα κριτήρια του ΠΟΥ.

Μη παραδοσιακά αντιβιοτικά

Από τα 40 μη παραδοσιακά αντιβακτηριακά, τα 30 προορίζονται κατά των βακτηρίων προτεραιότητας του ΠΟΥ, 9 αφορούν το κλωστηρίδιο το δύσκολο (C. Difficile) και ένα αφορά το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού.

Από τα 30 μη παραδοσιακά αντιβακτηριακά κατά των βακτηρίων προτεραιότητας του ΠΟΥ:

• Τα περισσότερα είναι βακτηριοφάγοι ή ένζυμα που προέρχονται από φάγους (n = 13), 7 είναι αντισώματα, 3 είναι παράγοντες κατά της λοιμογόνου δράσης, 2 είναι ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες, ένας είναι παράγοντας τροποποίησης του μικροβιώματος και 4 ομαδοποιούνται ως διάφοροι παράγοντες.
• Τρία νέα μη παραδοσιακά προϊόντα μπήκαν σε κλινικές μελέτες μετά την τελευταία έκθεση. Όλα είναι παράγοντες ρύθμισης του μικροβιώματος.
• Από τα 30 μη παραδοσιακά αντιβακτηριακά κατά των βακτηρίων προτεραιότητας του ΠΟΥ, 13 στοχεύουν κρίσιμα βακτήρια του ΠΟΥ (πέντε στοχεύουν το Escherichia coli – συμπεριλαμβανομένου ενός που στρέφεται εναντίον του προσκολητικού – διεισδυτικού Ε. coli (AIEC) και ενός που στρέφεται κατά του E. Coli και του Campylobacter jejuni – και επτά είναι παράγοντες ευρέως φάσματος με δράση έναντι Gram-θετικών και Gram-αρνητικών βακτηρίων, συμπεριλαμβανομένων τριών παραγόντων κατά παθογόνων μικροβίων που παράγουν βιοφίλμ (δύο μονοκλωνικά αντισώματα και ένα κατασκευασμένο κατιονικό αντιμικροβιακό πεπτίδιο).

Τα πρόσφατα εγκεκριμένα αντιβακτηριακά

• Από την 1η Ιουλίου 2017, 16 νέα αντιβακτηριακά έχουν εγκριθεί από τον FDA, τον EMA ή οποιαδήποτε αυστηρή ρυθμιστική αρχή, όμως μόνο ένα από αυτά πήρε έγκριση από το 2022 μέχρι σήμερα.
• Μόνο δύο αντιμικροβιακές ουσίες με δράση έναντι του ανθεκτικού στις καρβαπενέμες Acinetobacter baumannii (CRAB) έχουν εγκριθεί από τον Ιούλιο του 2017– η cefiderocol και οι sulbactam-durlobactam.
• Οι πρώτοι παράγοντες ρύθμισης του μικροβιώματος (τρία φάρμακα κατά του C. Difficile) εγκρίθηκαν το 2022 και 2023.

Περίπου το 77% (10/13) των παραδοσιακών αντιμικροβιακών παραγόντων που έχουν εγκριθεί από τον Ιούλιο του 2017 εντάσσονται σε υπάρχουσες κατηγορίες αντιβιοτικών για τις οποίες είναι γνωστοί οι μηχανισμοί αντοχής.

Η τάση στην έρευνα τελευταίων σταδίων

Από την πρώτη δημοσίευση της έκθεσης για τα αντιμικροβιακά φάρμακα υπό ανάπτυξη του ΠΟΥ το 2017 ως τις 31 Δεκεμβρίου 2023, παρατηρήθηκαν οι ακόλουθες τάσεις:

• Ο αριθμός των παραδοσιακών και μη παραγόντων κατά των βακτηρίων προτεραιότητας του ΠΟΥ έχει αυξηθεί, με έμφαση στους Gram-αρνητικούς παράγοντες ευρέος φάσματος τώρα, έναντι του 2017.
• Οι παράγοντες ευρέως φάσματος (Gram-θετικοί και Gram-αρνητικοί) από 0 το 2017 αυξήθηκαν σε 9 (14%) το 2023.
• Τα από του στόματος παραδοσιακά αντιβιοτικά μειώθηκαν από 47% το 2017 σε 37,5% το 2023. Η ίδια αρνητική τάση παρατηρείται στον αριθμό των αντιβιοτικών τόσο στα ενδοφλέβια όσο και στα από του στόματος σκευάσματα. Σε γενικές γραμμές, τα από του στόματος σκευάσματα στο πλαίσιο του 2023 είναι περιορισμένα και αντιπροσωπεύουν μια σημαντική ανεκπλήρωτη ιατρική ανάγκη. Άλλες οδοί χορήγησης (ενδοαρθρική, ενδοουρηθρική και εισπνεόμενα) ερευνώνται για το 15% των υπό μελέτη αντιβιοτικών το 2023.
• Το εύρος των ενδείξεων που αντιμετωπίστηκαν από τους παραδοσιακούς παράγοντες διευρύνθηκε το 2023 σε σύγκριση με το 2017. Ωστόσο, ενδείξεις για περίπλοκες και πιο σοβαρές λοιμώξεις, όπως η νοσοκομειακή βακτηριακή πνευμονία, είτε σχετίζεται με αναπνευστήρα είτε όχι, ή λοιμώξεις που έχουν περάσει στην κυκλοφορία του αίματος, έχουν μειωθεί.
• Υπάρχει ανισορροπία στη διαθεσιμότητα αντιβακτηριακών παραγόντων για παιδιά.